Forekomst af herpes simplex virus

​​Herpes simplex virus (HSV) er et DNA-virus, som forekommer som enten HSV-1 eller HSV-2, og kan forårsage en primær infektion, hvorefter virus forbliver latent i de dorsale sensoriske ganglier, og efterfølgende kan give anledning til reaktivering.

HSV kan manifestere sig i forskellige organsystemer, men i det følgende fokuseres på muko-kutan genito-oral HSV-infektion, som i daglig tale ofte blot kaldes herpes.

Det estimeres, at 3,7 milliard mennesker, yngre end 50 år (67%), globalt har HSV-1 infektion, der typisk manifesterer sig som oral herpes, og at 491 millioner mennesker, i alderen 15-49 år, har HSV-2 infektion, der typisk manifesterer sig som genital herpes.

De fleste (50-80%) inficeres med primær oral HSV-1 i barndommen og ca. 90% af voksne har HSV-1 antistoffer. Derfor vil en lavere andel få primær genital HSV-1 infektion som voksen. HSV-2 udgør mellem 80-90% af primær genital HSV.

Seroprævalensen af HSV-2-infektion hos gravide er 30%. I graviditeten er reaktivering den hyppigste præsentation.

Neonatal HSV-infektion forekommer med en estimeret incidens på 10/100.000 fødsler på verdensplan og 5/100.000 fødsler i Danmark.​

Smitteveje for herpes simplex virus

​​​Smitte med mukokutan herpes simplex virus sker primært ved kontaktsmitte, og for genito-oral HSV-2 næsten udelukkende ved seksuel kontakt. HSV-1/HSV-2 co-infektion er mulig.

Transmission fra asymptomatiske bærere er hyppig, men virusmængden, og dermed smitterisikoen, er højere under et klinisk udbrud.

Smitte fra mor-til-barn kan forekomme under fødslen, hvis den gravide har genitalt HSV-udbrud, og specielt for gravide med primær genital HSV-infektion. I Danmark er det dog meget sjældent, at et nyfødt barn smittes med HSV.​

Kliniske tegn på herpes simplex virus

​​Inkubationstiden er 4-7 dage.

Symptomerne hos gravide adskiller sig ikke fra ikke-gravide.

Primær mukokutan HSV-infektion kan være asymptomatisk, hvorfor mange ikke ved, at de har haft infektionen. I tilfælde af symptomer ses feber, hovedpine, lokal lymfekirtelsvulst og muskelsmerter samt ved oral HSV halssmerter.

Klinisk karakteristisk er fremkomst af mindre, grupperede vesikler (blærer), som brister efter 1-7 dage og efterfølges af en smertende sårdannelse, som persisterer i 1-2 uger.

Oralt er blærerne lokaliserede omkring mund og læber.

Der kan ved primær genital HSV-infektion forekomme dysuri og i sjældne tilfælde urinretention.

Recidiverende mukokutan HSV-infektion forårsager samme symptomer som den primære infektion, dog oftest med et mildere forløb. Den kan være forudgået af et par døgns varende prodromale symptomer som f.eks. sensibilitets ændringer i det afficerede område. Recidiv kan udløses af faktorer som stress, immun suppression, sollys og hormonelle forandringer.​

Specielle forhold ved herpes simplex virus i graviditeten

​​Hepatitis ses som en sjælden manifestation af dissemineret HSV-infektion hos gravide, der får HSV under graviditeten. Gravide, i et hvilket som helst trimester, kan have feber og hepatitis (med markant forhøjede alaninaminotransaminaser (ALAT)), men har muligvis ingen genitale- eller hudlæsioner. HSV-hepatitis hos gravide er forbundet med fulminant leversvigt og høj dødelighed (25%). Derfor er mistanke om HSV nødvendig med en bekræftelse af diagnosen ved HSV PCR-test fra blod. Hos gravide med feber og uforklarlig, alvorlig hepatitis bør dissemineret HSV-infektion overvejes, og empirisk intravenøs aciclovir behandling påbegyndes indtil diagnosen er enten af- eller bekræftet.

Reaktivering af HSV-infektion er generelt oftere med et selvlimiterende og mildere forløb end ved primær HSV-infektion.​

Herpes simplex virus-infektion hos foster og nyfødte barn

​​Neonatal HSV-infektion præsenterer sig i tilfælde af in-utero smitte variabelt og kan involvere både vesikulære læsioner, ardannelse, øjeninvolvering, microencephali eller hydrocephalus.​

Ved peripartum smitte ses tre mulige kliniske præsentationer hos det nyfødte barn:

• Involvering af hud, øjne og mundhule (Skin, eye, mouth = SEM) med fremkomst af vesikulære læsioner efter 9-11 dage (4-14 dage).
  

• Dissemineret infektion med septisk præsentation og multipel organ involvering efter 9-11 dage (4-14 dage).
  

• Central Nerve System (CNS)-infektion med meningealia efter 16-17 dage (10-21 dage).
  

Cirka 83% har involvering af hud, øjne eller mundhule, 58% har dissemineret infektion og 63% har CNS-infektion.​

Post partum smitte kan medføre alvorlige sequelae med bl.a. cerebral parese og mental retardering.​

Smitterisiko med herpes simplex virus fra den gravide til foster og nyfødte barn?

​​​Smitte af HSV neonatalt sker hyppigst peripartum (85%), men kan også ske in-utero (5%) og post-partum (10%).

Risikoen for transmission af aktiv genital HSV under fødslen afhænger blandt andet af om det genitale HSV-udbrud er primært eller om der er tale om reaktivering.

​Hos kvinder med primær genital HSV-infektion på fødselstidspunktet er risikoen for transmission op til 30 gange større end hos kvinder med reaktivering af HSV, hvor transmissionsrisikoen estimeres til ca. 2% (0-3%).

Udover maters HSV sero-status er varigheden af hinderuptur og fødselsvej betydende for smitterisikoen.​

Diagnostik af herpes simplex virus-infektion hos den gravide

​​Diagnosen af genito-oral HSV stilles hos gravide som hos ikke-gravide oftest på det klinisk karakteristiske billede, men ved første udbrud under graviditeten anbefales podning fra vesikler til PCR-test for HSV-1/HSV-2 til bekræftelse af diagnosen.

Desuden anbefales måling af HSV antistoffer i blodet mhp. afklaring af indikation for profylaktisk behandling (efter graviditetsuge 36) og sectio (ved primær genital HSV-udbrud i 3.trimester).​

Diagnostik af herpes simplex virus hos fosteret

​​​Påvisning af herpes simplex virus hos fosteret er ikke relevant.​​

Diagnostik af herpes simplex virus hos det nyfødte barn

​​Diagnosen stilles hos det nyfødte barn ved podning fra vesikler/konjunktiva til PCR-test for HSV-1/HSV-2, blod til PCR-test og serologi for HSV og, hvis relevant, cerebrospinalvæske og blod til PCR-test i tilfælde af tegn på CNS-involvering.

En sammenslutning af amerikanske pædiatere har udviklet algoritmer til klinisk håndtering af asymptomatisk nyfødte børn af mødre med aktiv genital HSV. Her anbefales dels afklaring af maters sero-status samt podninger fra det nyfødte barn sv.t. konjunktiva, mundhule/ nasopharynx/anus til HSV-1/HSV-2 PCR-test og blod til serologisk undersøgelse for antistoffer.​

Behandling af herpes simplex virus i graviditeten

Behandlingsindikation i graviditeten, afhænger af om der er tale om primær HSV-infektion eller reaktivering, infektionens sværhedsgrad og den forventede tid til fødsel. Behandlingen bør ikke afvente be- eller afkræftelse af diagnosen, men startes på den kliniske mistanke.

Primær genital HSV-infektion

Behandling af primær - eller første udbrud af non-primær - HSV-infektion anbefales altid.  

 Anbefalet behandling til primær HSV infektion

• ​​tablet aciclovir 400 mg x 3 dagligt eller 200 mg x 5 dagligt i 5-10 dage
  eller
  
• tablet valaciclovir 500 mg x 2 dagligt i 5-10 dage
  eller
• (famciclovir 250 mg x 3 dagligt i 5-10 dage)
  

Forlængelse til 10 dage overvejes særligt ved immuninkompetente gravide 

Reaktiveret genital HSV-infektion

Reaktivering af genital HSV-infektion før graviditetsuge 36 behandles kun ved alvorlige symptomer eller ved hyppige udbrud. Behandling startes, så snart der konstateres prodromal symptomer eller helst indenfor 5 dage eller så længe der fremkommer nye elementer.

Ved behandlings indikation for recidiverende HSV infektion anbefales

• ​​tablet aciclovir 400 mg x 3 dagligt eller 200 mg x 5 dagligt i 5-10 dage  (forlængelse til 10 dage overvejes særligt ved immuninkompetente gravide) eller 800 mg x 3 dagligt i 2 dage
  eller​
  
• tablet valaciclovir 500 mg x 2 dagligt i 3 dage​
  

Profylakse og Fødslen

Generelt kan HSV profylakse forsøges ved hyppigt recidiverende HSV (>6-8 episoder/år) eller svær recidiverende HSV-infektion

Profylaktisk aciclovir behandling anbefales derudover hos gravide fra graviditetsuge 36+0 og resten af graviditeten hos kvinder med primær genital HSV-infektion eller recidiverende HSV-infektion i graviditeten for at nedsætte risikoen for aktive HSV-læsioner på fødselstidspunktet.​

Anbefalet profylakse

• ​tablet aciclovir 400 mg x 3 daglig (nogle guidelines anbefaler tablet aciclovir 400-800 mg x 2-3 daglig hos immun-inkompetente)
  

Denne praksis er støttet af flere mindre studier, der tyder på lavere rater af aktive genitale HSV-læsioner på fødselstidspunktet hos gravide i suppressiv behandling.

Hos ikke-gravide er sådan suppressiv behandling estimeret til at kunne nedsætte genital HSV-recidivraterne med op til 70-80% hos immunkompetente med hyppige recidiver. Effekten er størst ved genital HSV. Da der over tid er tendens til reduceret sværhedsgrad og - recidiv frekvens, anbefales forsøgsvis seponering af den profylaktiske behandling efter 1-2 år.

Der er derimod ingen evidens for, at aciclovir behandling under selve fødslen reducerer risikoen for HSV-transmission til det nyfødte barn eller reducerer sværhedsgraden af neonatal HSV-infektion.

Invasive procedurer som f.eks. caput elektrode, skalp pH, hindesprængning og vacuumforløsning, bør om muligt undgås hos fødende med recidiverende genital HSV-infektion og skal undgås hos kvinder med primær HSV-infektion i 3. trimester​

Vedrørende behandlingsvalg

Aciclovir er ikke lanceret til gravide, men er vurderet sikker at anvende i hele graviditeten, inklusive i 1. trimester (data på ca. 4.000 eksponerede i første trimester uden fund af overhyppighed af fosterpåvirkning) og under amning. Aciclovir betragtes generelt som første valg. Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik anbefaler dog kun behandling tidligt i graviditeten ved svær sygdom. Bemærk at der findes en oral aciclovir opløsning på markedet (zovirax), denne indeholder benzylalkohol og kræver derfor forsigtighed ved brug af høje doser både under graviditeten og amning.​

Valaciclovir er et prodrug til aciclovir, som er vurderet sikkert at anvende i graviditeten og under amning. For valaciclovir er der færre data end for aciclovir, men hos ca. 800 gravide, 1.trimester eksponerede kvinder er der ikke fundet overhyppighed af fosterpåvirkning. Derfor ofte 2.valg, men har fordelen af mindre hyppig daglig administration.

Famciclovir er et prodrug til til penciclovir, der er begrænsede data på brugen i graviditet, men ikke påvist teratogenicitet i dyrestudier. Ingen data under amning. Listet som et alternativt 3. valg.

Topikal behandling med aciclovir crème, særligt genitalt, vurderes ikke effektivt.

Lokal analgetika kan anvendes som supplement til den antivirale behandling af genitale HSV-udbrud, specielt hvis der er smerter i forbindelse med vandladning eller afføring. ​

Profylakse af herpes simplex virus-infektion i graviditeten

For gravide, hvis orale HSV aktiveres af sollys, anbefales at undgå soleksposition og at anvende solcreme mhp. at reducere risikoen for HSV-reaktivering.

I danske nationale guidelines for håndtering af genital HSV i graviditeten fra 2019 anbefales ved første svangre undersøgelse at afklare den gravides samt partners anamnese for genital HSV.

Hvis den gravides partner har recidiverende genital HSV og den gravide er HSV-seronegativ, anbefales anvendelse af kondom resten af graviditeten (om end denne beskyttelse ikke er komplet), at undlade sex i forbindelse med HSV-udbrud, samt generelt i de sidste 6 uger af graviditeten, og at undgå oral sex, især i 3. trimester.

Der er evidens for, at udførelsen af sectio hos kvinder med aktive genitale HSV-læsioner reducerer risikoen for HSV-transmission til det nyfødte barn. I danske guidelines anbefales forløsning ved elektivt sectio kun ved primært HSV-udbrud efter graviditetsuge 34, mens vaginal fødsel som udgangspunkt anbefales ved recidiverende aktiv genital HSV udbrud, fordi der i disse tilfælde er lav risiko for neonatal HSV infektion (0-3%) pga. lavere virussekretion hos mater samt overførsel af maternelle antistoffer til barnet.

Neonatal HSV-infektion kan ses trods sectio, dels pga. intrauterin transmission dels ved membran ruptur inden sectio. ​

Amning

​Mødre med HSV-infektion kan amme, medmindre der er friske vesikler på brystet.

Hvis der udvikles en eller flere vesikler på - eller i nærheden af areola, hvor barnets mund vil kunne røre læsionen mens barnet ammer, skal kvinden ophøre med at amme og pumpe sin mælk ud fra brystet på den pågældende side for at opretholde sin mælkeforsyning og forhindre udvikling af mastitis.

Den udpumpede mælk kasseres, indtil barnet kan genoptage amningen direkte ved det pågældende bryst. Der kan være behov for en hospitalspumpe og ekstra amningsstøtte for at opretholde mælkeforsyningen og reducere muligheden for at udvikle mastitis. Hænderne bør vaskes grundigt med vand og sæbe før udpumpning og, hvis der anvendes en pumpe, skal anbefalingerne for korrekt rengøring følges nøje.

Amning kan fortsætte på det ikke afficerede bryst i den tid, ovenstående står på.

Alle læsioner skal dækkes med rene, tørre bandager indtil de er helet for at undgå direkte kontakt med barnet. Kvinden skal være omhyggelig med at vaske hænder, indtil alle læsioner er helt skorpedækkede.

Lokal eller systemisk behandling af vesikler kan fremme helingen. Amning under behandlingen er uden risiko for barnet.​

Referencer

• ​​​​Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. National Guideline 2019: Herpes ge​nitales under graviditet og fødsel.
  

• Gnann JW, Whitley RJ. CLINICAL PRACTICE. Genital Herpes. N Engl J Med. 2016;375(7):666-74.
  

• Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet 2007;370(9605):2127-37.
  

• Kimberlin DW, Baley J; Committee on infectious diseases; Committee on fetus and newborn. Guidance on management of asymptomatic neonates born to women with active genital herpes lesions. Pediatrics 2013;131(2):e635-46.
  

• Morbidity and Mortality Weekly Report. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. Recommendations and Reports – 4:1, 2021:70(4);1–187

• Pro.medicin.dk. 2022.

• Region Hovedstaden. 2012: Antibiotik​a - dosering, forholdsregler og behandlingsrekommandationer.​

• Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014;370(3):211-21.
  

• Sundhedsstyrelsen. 2023: Amning – en håndbog for sundhedspersonale.  

• White ML, Chodosh,J. Reviewed and endorsed by the Ocular Microbiology and Immunology Group. Herpes Simplex Virus Keratitis: A Treatment Guideline – 2014. https://www.aao.org/clinical-statement/herpes-simplex-virus-keratitis-treatment-guideline.
  

• World Health Organization. 2023: Herpes simplex virus. ​