Forekomst af cytomegalovirus

​Cytomegalovirus (CMV) er et DNA-virus som tilhører Herpes virus-familien.

CMV kan forårsage primær infektion hos personer, som ikke tidligere har været smittet, og kan derefter forekomme latent i organismen. Hvis personens immunforsvar efterfølgende svækkes (f.eks. organtransplantation, nedsat immunforsvar på grund af anden sygdom eller i tilfælde af graviditet), kan der ske en reaktivering af CMV. Desuden kan der ske ny infektion, re-infektion, med en anden virusstamme, selvom man tidligere har været smittet. Reaktivering og re-infektion kan ikke skelnes fra hinanden og kaldes under en samlet betegnelse for enten ikke-primær - eller sekundær infektion.​

Det estimeres, at mellem 30-50% af kvinder i den fødedygtige alder i den vestlige del af verden er seronegative, dvs. i risiko for at pådrage sig første gangs CMV-infektion. I Europa estimeres halvdelen af kongenitte CMV-infektioner at være betinget af ikke primær-infektion hos moderen. Der mangler pålidelige data for seroprævalensen blandt gravide i Danmark.

K​ongenit CMV-infektion forekommer på verdensplan hos 0,2 – 2% af alle nyfødte, men varierer mellem lande og mellem befolkningsgrupper. Generelt er seroprævalensen højere i befolkninger med lavere hygiejnisk tilstand.

Risikoen for primær infektion i løbet af graviditeten estimeres at være 1-2% og vil være højere i populationer med lav seroprævalens, medens omvendt risikoen for smitte som følge af ikke-primær infektion vil bidrage mere til forekomsten af kongenit CMV-infektion i befolkningsgrupper med høj seroprævalens.

Smitteveje for cytomegalovirus

I forbindelse med akut CMV-infektion, og ved reaktivering, om end i mindre grad, udskilles virus i alle sekreter, f.eks. spyt, næsesekret, urin, samt ved seksuel kontakt.

Smitte under graviditet kan ske dels i forbindelse med primær infektion, ved reaktivering eller ved re-infektion med et andet CMV end tidligere.

Blandt børn med kongenit CMV er der høj og langvarig virusudskillelse, men også små børn som pådrager sig infektionen udskiller virus i længere perioder.​

Kliniske tegn på cytomegalovirus-infektion

Inkubationstiden er 3-8 uger. Under en graviditet er inkubationstiden 3-12 uger.

Primær CMV-infektion hos voksne immunkompetente personer, inklusive gravide kvinder, er ofte asymptomatisk. Kun ca. en tredjedel af de ny-smittede vil have symptomer, typisk i form af let feber, træthed, muskelsmerter og influenza-lignende symptomer.

Et mononukleose-lignende billede kan ses.

​Abnorme laboratorie værdier findes hos ca. halvdelen, hyppigst i form af lymfocytose og forhøjelse af leverenzymet alanin aminotransferase (ALAT).​

Specielle forhold ved cytomegalovirus-infektion i graviditeten

​De kliniske manifestationer af CMV-infektion hos gravide adskiller sig ikke fra ikke-gravide.​​

Cytomegalovirus-infektion hos foster og nyfødte barn

Hovedparten af børn født med kongenit CMV-infektion vil ikke have komplikationer hertil, men kongenit CMV-infektion er den hyppigst forekommende kongenitte, symptomgivende infektion i høj-indkomst lande. Der ses sequelae til CMV-infektion hos 15-20% af børnene, hvoraf kun en mindre del vil have alvorlige sequelae.

Komplikationerne til kongenit CMV opdeles i CNS- og ikke-CNS relaterede. Blandt de neurologiske karakteristika er især mikrocefali, ventrikulomegali, intracerebrale kalcifikationer og andre strukturelle forandringer, synspåvirkning og CMV er den hyppigste (8-21%) årsag til sensori-neural hørenedsættelse. Kongenit CMV-infektion kan ligeledes give anledning til intrauterin væksthæmning, hyper-ekkoisk tarm og hepatomegali.   

Hos den nyfødte med kongenit CMV-infektion kan ovennævnte genfindes, og der kan desuden ses splenomegali og icterus af længere varighed end hos ikke-CMV-smittede samt neurologiske symptomer som f.eks. apati, hypotoni, kramper og dårlig sutterefleks. Det estimeres af ca. 10 % af spastisk parese skyldes kongenit CMV-infektion.

Ved ubehandlet kongenit CMV-infektion vil den heraf følgende inducerede hørenedsættelse stige i løbet af de første leveår. Behandling af nyfødte med valganciclovir på indikationen symptomatisk kongenit CMV-infektion, initieret hurtigt efter fødslen og opretholdt i op til 6 måneder, vil mindske risikoen for hørenedsættelse og generelt forbedre barnets udvikling. Der foreligger imidlertid kun sparsomme data og der er behov for yderligere studier af effekten af behandlingen.​

Smitterisiko med cytomegalovirus fra den gravide til foster og nyfødte barn?

Om end risikoen for smitteoverførsel til barnet i forbindelse med primær infektion er højest i tredje trimester er risikoen for følger af kongenit CMV-infektion størst for infektioner pådraget umiddelbart før graviditet eller i første trimester.

Infektion i første trimester er forbundet med risiko for kongenit infektion på 40-50% hos kvinder med primær infektion mod 0,5-2% blandt kvinder med reaktiveret ikke-primær CMV-infektion.

Data indikerer, at det udelukkende er børn født af mødre med primær infektion i første trimester, som er i risiko for at udvikle sequelae til CMV-infektionen. Tilsvarende data mangler for ikke-primær infektion, men det formodes at samme tidssammenhæng gør sig gældende. ​

Diagnostik af cytomegalovirus-infektion hos den gravide

Gravide i Danmark testes ikke rutinemæssigt for CMV-serostatus. Ofte vil det være ultralydsscanning, foretaget i graviditeten, som vil rejse mistanke om CMV-infektion hos fosteret.

Undersøgelse for CMV-infektion under graviditet vil blive gjort i følgende situationer:

• Symptomer forenelige med akut CMV-infektion hos den gravide. Imidlertid er den akutte infektion ofte asymptomatisk eller med uspecifikke symptomer forenelige med viral infektion. Et mononukleose-lignende billede kan imidlertid også forekomme. I disse tilfælde skal man være opmærksom på mulig CMV-infektion.

• Ultralydsskanningsfund indikerer mulig kongenit CMV-infektion. I disse tilfælde kan nedenstående algoritme (Figur 1) benyttes. Til diagnostikken benyttes serologi – IgM og IgG - hos moderen. Ved positiv undersøgelse suppleres med IgG aviditets-undersøgelse for at søge at tidsfæste infektionen. Generelt har tidligt udviklede IgG antistoffer lav aviditet (svag binding til antigenet), dvs. at lav aviditet indikerer nylig infektion. Over tid modnes antistofsvaret og antistofferne udvikler højere aviditet. Ved usikkerhed om tidsfastsættelse kan prøven, som er taget tidligt i graviditeten i forbindelse med screening for HIV, hepatitis B virus og syfilis søges fremskaffet til gentagen analyse for CMV. ​

Figurforklaring: CMV= Cytomegalovirus, IgG=Immunglobulin G, IgM= Immunglobulin M. Dato for primær infektion baseret på seriel serologi på månedlige sera, når de er tilgængelige, niveauer af IgM, IgG og IgG-aviditet.​

Diagnostik af cytomegalovirus-infektion hos fosteret

​Billeddiagnostiske undersøgelser i form af ultralydsscanning og evt. MR-skanning af fosteret. Ved mistanke eller bestyrket mistanke om CMV-infektion i graviditeten følges udviklingen med repetitive ultralydsscanninger eller evt. MR-skanning.

​Mininum 6-8 uger efter formodet maternel CMV-infektion og mininum i graviditetsuge 20 kan gøres PCR-test af amnionvæske for CMV-DNA, fordi inficerede fostre fra dette tidspunkt i graviditeten udskiller tilstrækkeligt med CMV i urinen til at det kan måles. Ved PCR-test <6 uger efter symptomdebut og før graviditetsuge 20 risikerer man, at et inficeret fosters udskillelse af CMV i urinen ikke er tilstrækkelig høj, hvorfor man ved fortsat mistanke om CMV-infektion bør gentage PCR-test af amnionvæske senere i graviditeten.

Diagnostik af cytomegalovirus-infektion hos det nyfødte barn

​Nyfødte med symptomatisk kongenit CMV vil typisk have højere CMV-DNA-værdier end børn med asymptomatisk kongenit CMV.

PCR-test for CMV-DNA, typisk i urin. Spytprøve kan også benyttes, men man skal være opmærksom på, at CMV kan overføres med ammemælk, så prøven anbefales taget forskudt af amning. ​

Prøvemateriale skal sikres så tidligt som muligt efter fødslen og optimalt indenfor de første 2-3 leveuger, idet CMV-infektion efter dette tidspunkt kan skyldes infektion erhvervet efter fødslen. Hvis dette tidsrum er forpasset, kan supplerende undersøgelse ved hjælp af PKU kort bidrage til at stadfæste evt. kongenit CMV-infektion.

Serologi benyttes ikke.

​Biokemisk fund inkluderer anæmi, thrombocytopeni, isoleret neutropeni, transaminase-forhøjelse og konjugeret hyperbilirubinæmi.

Behandling af cytomegalovirus-infektion i graviditeten

På baggrund af en gennemgang af litteraturen anbefaler European congenital cytomegalovirus initiative (ECCI) tidlig initiering af valaciclovir ved primær infektion perikonceptionalt eller i første trimester.

Dette understøttes af et italiensk studie som sammenlignede graviditetsudkomme i en periode, hvor valacyclovir ikke blev tilbudt til kvinder med tidligt (perikonception og op til 24. gestationsuge) påvist primær CMV-infektion med efterfølgende periode, hvor denne behandling blev tilbudt. Man fandt signifikant reduktion i hyppigheden af påvist CMV-infektion på amniocentese tidspunkt, reduktion i graviditets terminering og symptomatisk kongenit CMV-infektion.

Valganciclovir behandling af den gravide er også blevet benyttet.

Hyper-immunglobulin behandling har været forsøgt til at mindske risikoen for smitte under graviditeten, men effekt heraf er ikke sikkert dokumenteret. Det er muligt at den manglende overbevisende effekt af tidligere behandlingsstudier er betinget af for lav dosering og/eller for langt interval mellem behandlingerne. Et helt nyligt randomiseret studie fandt dog heller ingen effekt af månedlig behandling med hyper-immunglobulin.

Dokumentationen for hyper-immunglobulin for at forhindre vertikal transmission er aktuelt for svag til at denne behandling rekommanderes.​

Profylakse af cytomegalovirus-infektion i graviditeten

Aktuelt (marts 2025) er CMV-vacciner i kliniske forsøg, men der findes ingen vaccine mod CMV.

Det er i flere studier vist, at rådgivning til gravide angående almindelig hygiejniske forholdsregler kan mindske risikoen for smitterisiko. Studierne viste imidlertid også, at der blandt kvinder var lav grad af viden om CMV og den mulige risiko i forbindelse med infektion under graviditet.

Seronegative gravide kvinder med smittede børn i "toddler-alderen" er i øget risiko for at pådrage sig CMV-infektion.

Almindelige hygiejniske forholdsregler som grundig håndvask i forbindelse med f.eks. bleskift, næsepudsning, madning, håndtering af legetøj og sutter kan mindske risikoen for smitte. Ligeledes at undgå mundkys og brug af f.eks. fælles spiseredskaber. Tilsvarende gælder for kvinder, som arbejder i daginstitutioner eller lignende.

Optimalt skal ovennævnte hygiejniske tiltag initieres før graviditets indtræden – hvis ikke helt generelt.​

Amning

CMV kan overføres med brystmælk.

Mødre, der er CMV-seropositive kan amme. Hos fuldbårne spædbørn har en evt. postnatal CMV-infektion ringe betydning.

Spædbørn født før 30. gestationsuge og med en fødselsvægt under 1500 g, som erhverver CMV-infektion via brystmælk, er i øget risiko for at udvikle et sepsis-lignende syndrom.​

Valacyclovir kan anvendes under amning.​

Referencer

• Bourgon N, Lopez R, Fourgeaud J, Guilleminot T, Bussieres L, Magny JF, Ville Y, Ville ML. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valganciclovir: an observational study on safety and effectiveness. J Antimicrob Chemother 2024;79:2500-08.
• CDC. Clinical Overview of CMV and Congenital CMV. Link: https://www.cdc.gov/cytomegalovirus/hcp/clinical-overview/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/cmv/clinical/overview.html
• Faure-Bardon V, Magny JF, Parodi M, Couderc S, Garcia P, Maillotte AM et al. Sequelae of congenital cytomegalovirus following maternal primary infections are limited to those acquired in the first trimester of pregnancy. CID 2019; 69:1526-32.
• Hughes BL, Clifton RG, Rouse DJ, Saade GR, Dinsmoor MJ, Reddy UM et al.   A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection.  NEJM 2021; 385:436-444.
• Kastrup AM,  Bonde JP, Begtrup LM. Forebyggelse og behandling af cytomegalovirusinfektion hos gravide og nyfødte. Ugeskr Læger 2019;181:V08180573.
• Leruez-Ville M, Chatzakis C, Lilleri D, Blazquez-Gamero D, Alarcan A, Bourgon N et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital cytomegalovirus initiative (ECCI). Lancet 2024;40:100892.
• Osterholm EA, Schleiss MR. Impact of breast milk-acquired cytomegalovirus infection in premature infants: Pathogenesis, prevention, and clinical consequences? Rev Med Virol. 2020; 30(6): 1–11.
• Rawlinson WD, Boppana SB, Fowler KB, Kimberlin DW, Lazzarotto T, Alain S et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017;6: E177-E188
• Rybak-Krzyszskowska M, Gorencka J, Huras H, Massalska-Wolska M, Staskiewicz M, Gach A et al. Cytomegalivirus infection in pregnancy prevention and treatment options: A systematic review and meta-analysis. Viruses 2023; 15, 2142.
• Shahar-Nissan K, Pardo J, Peled O, Krause I, Bilavsky E, Wiznitzeer A, Hadart E, Amir J. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus infection during pregnancy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020;396:779-85.Valacyclovir. No authors listed. In: Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; 2006. 2025 Jan 15.
• Vestergaard HT, Thomsen MK, Nielsen L, Panum I. Diagnostik af kongenit cytomegalovirusinfektion i Danmark. Ugeskr Læger 2018;180(50):V03180221.
• Zammarchi L, Tomasoni LR, Liuzzi G, Simanazzi G, Dionisi C Mazzarelli LL et al. Treatment with valacyclovir during pregnancy for prevention of congenital cytomegalovirus infection; a real-life multicenter Italian observational study. AJOG MFM 2023; 5: 101101.​